双环[1.1.0]丁烷(BCB)是制备富含C(sp³)的芳烃生物等效物的重要建筑模块,因其能够有效替代平面芳香环,成为了现代药物化学研究的热点。然而,尽管BCB的环加成反应在合成三维结构方面取得了显著进展,但催化的非对称环加成反应尚未得到充分发展,特别是在生成富含对映体的三维生物等效物方面仍面临挑战。因此,南开大学化学学院资伟伟教授团队以及香港中文大学章兴龙教授合作设计了乙烯基-羰基-BCB,并采用钯催化剂进行[3+2]环加成反应。通过密度泛函理论(DFT)计算,作者揭示了该反应通过双阳离子机制进行,包括σ键断裂、亲核加成和烯丙基取代。利用(R,R)-ANDEN-苯基Trost配体,作者成功实现了钯-双阳离子烯醇与羰基的非对称加成,获得了富含对映体的2-氧双环[2.1.1]己烷。此外,作者还展示了环加成产物的后续转化,证明了该方法的实用性。此研究为BCB的催化非对称合成提供了新思路,具有重要的合成应用前景。
】本文通过多种表征手段深入研究了乙烯基-羰基-双环[1.1.0]丁烷(VC-BCB)与羰基化合物的[3+2]环加成反应777盛世国际官网,揭示了反应机制和生成物的结构特征。首先,采用核磁共振(NMR)和质谱(MS)技术对反应产物进行分析,确认了2-氧双环[2.1.1]己烷(2-OBCH)的形成。这些手段有效地提供了分子结构信息,帮助作者理解反应中形成的中间体和最终产物的化学性质。在进一步的研究中,使用密度泛函理论(DFT)计算探索了反应的微观机制。通过计算,作者揭示了反应的双阳离子机制,其中包括σ键断裂、亲核加成以及烯丙基取代的过程。这一理论分析为作者提供了对反应动力学的深刻理解,表明钯催化剂如何通过促进电子转移和键断裂,进而增强反应的效率和选择性。
针对反应的立体选择性,作者采用了高效液相色谱(HPLC)分析手段,评估了不同配体对反应选择性的影响。使用(R,R)-ANDEN-苯基Trost配体时,结果显示在反应过程中能够有效控制钯-双阳离子烯醇与羰基的加成立体选择性,从而实现了非对称[3+2]环加成,合成了富含手性的2-OBCH。这一发现为后续药物合成和材料设计提供了新的策略。
此外,红外光谱(IR)和紫外可见光谱(UV-Vis)分析进一步证实了反应过程中中间体的存在及其变化。通过这些光谱技术,作者能够观察到反应过程中化学键的形成与断裂,明确了反应的路径和生成物的电子特性。
在此基础上,通过这些表征手段和分析,结果显示VC-BCB的环加成反应具有良好的底物适应性,能够快速合成多种不同功能的2-OBCH。这一研究的重点在于探索富含C(sp³)的芳烃生物等效物的合成方法,推动了新材料的开发与应用。
图2. VC-BCB 1a与多聚甲醛的[2σ+ 2π]环加成反应的发展。
启迪】本文揭示了双环[1.1.0]丁烷(BCB)与羰基化合物进行催化非对称[3+2]环加成反应的潜力,特别是利用乙烯基-羰基-BCB的设计,为制备富含C(sp³)的芳烃生物等效物提供了新策略。这一研究不仅展示了钯催化的双阳离子机制,包括σ键断裂和亲核加成的细致过程,还强调了手性配体(如(R,R)-ANDEN-苯基Trost配体)在控制立体选择性方面的重要性。这一方法的成功实施不仅为快速合成多种2-氧双环[2.1.1]己烷开辟了新的途径,也为后续功能化反应提供了良好的基础,展现出广泛的应用前景。通过进一步的后续转化,研究表明该方法在药物化学和有机合成中的实用性,预示着未来在合成手性药物和新型生物材料方面的潜在应用。因此,这项研究为催化非对称合成领域提供了新的思路,有望推动生物等效物的开发,为药物设计提供更丰富的选择。参考文献:Qin, T., He, M. & Zi, W. Palladium-catalysed [2σ + 2π] cycloaddition reactions of bicyclo[1.1.0]butanes with aldehydes. Nat. Synth (2024).
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